La Evolución de la Colchicina en la Cardiopatía Isquémica

La Evolución de la Colchicina en la Cardiopatía Isquémica.

 

Comentado por: Dr. Daniel Sierra Lara-Martínez.

Cardiólogo, Ecocardiografía. Medico adscrito UCC. ^a danielsierralaram@gmail.com

Escrito por: Dr. Carlos Alejo Dattoli García.

Residente de cardiología. ^a carlos.dattolig@gmail.com

 

^a Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez. Ciudad de México.

 

Antecedentes:                                          

En la actualidad existe evidencia que el endotelio vascular presenta ligandos a leucocitos y la placa ateroesclerótica contiene citocinas proinflamatorias.^1,2 Se ha identificado que la elevación sérica de proteína C reactiva (PCR) e interleucina 6 son útiles para identificar pacientes en riesgo de enfermedad cardiovascular. ^{3, 4, 5} A partir de dichos hallazgos, el bloqueo de las vías de inflamación se ha convertido en una terapia blanco para disminuir los eventos cardiovasculares.

La colchicina es un fármaco con propiedades antimitóticas que inhibe la división celular y la producción de citocinas proinflamatorias⁶. En 2013 fue publicado el estudio LoDo-Co⁷, un ensayo etiqueta abierta que estudió la administración de colchicina en pacientes con enfermedad coronaria estable. En un seguimiento de 3 años a sus pacientes, demostró una disminución de eventos cardiovasculares. (Síndrome Coronario Agudo [SICA], paro cardiaco extrahospitalario y Evento Vascular Cerebral [EVC]) de 5.3% vs. 16.0% (HR 0.33; p < 0.001; NNT:11). Estos hallazgos sugieren mayor beneficio en pacientes con enfermedad coronaria estable. Posteriormente, en 2019 fue publicado el estudio COLCOT⁸, en pacientes con Infarto Agudo al Miocardio (IAM) y revascularización coronaria en los últimos 30 días, demostrando efectos favorables en la reducción de muerte cardiovascular, IAM o EVC.

Con base en la evidencia recopilada y a partir del planteamiento de LoDo-Co⁷ se decidió llevar a cabo un segundo estudio, LoDo-Co 2, el cual es un ensayo clínico con distribución al azar, para evaluar el efecto de la colchicina contra placebo como antinflamatorio en dosis bajas en síndromes coronarios crónicos (SCC). 

Descripción: Colchicina en Pacientes con Enfermedad Coronaria Crónica (Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease) (LoDo-Co 2). NEJM. 2020

• Problema: Evaluar la eficacia y seguridad de la colchicina en pacientes con enfermedad coronaria crónica estable.
• Población: Criterios de inclusión: 35-82 años, evidencia de enfermedad coronaria por angiografía o calcio score ≥400 UA, estables por ≥6 meses. Criterios de exclusión a pacientes con enfermedad renal crónica moderada a grave, insuficiencia cardiaca o enfermedad valvular grave y efectos adversos conocidos a colchicina.
• Intervención: Distribución al azar, en 1:1 de colchicina en dosis bajas (0.5 mg al día) vs. placebo.
• Desenlaces: Desenlace principal compuesto determinado por la aparición de: muerte cardiovascular, IAM, EVC o revascularización coronaria guiada por isquemia.
• Población: De manera inicial un total de 6528 pacientes fueron candidatos a ingresar a la fase de reclutamiento con el fin de evaluar tolerabilidad y adherencia al tratamiento. Posterior a esta fase, 5522 pacientes fueron incluidos y distribuidos al azar para recibir colchicina o placebo. La media de edad fue 66 años, genero femenino en 15.3%, diabetes mellitus 18%, hipertensión arterial sistémica 51% y antecedente de síndrome coronario agudo en 84%. Se mantuvo seguimiento promedio de 28.6 meses.
• Estadísticas: En el grupo de pacientes que recibieron colchicina se demostró una disminución del desenlace principal compuesto del 6.8% vs. 9.6% (HR 0.69, 95% [CI] 0.57-0.83, p < 0.001), particularmente y de manera consistente, se observó mayor beneficio en IAM (3.0% vs. 4.2% [p = 0.01]) y en revascularización coronaria guiada por isquemia (4.9% vs. 6.4% [p = 0.01]).
• Adicionalmente, en el grupo de colchicina, se observó una mayor tendencia en la tasa de muerte no cardiovascular (0.7 vs. 0.5 eventos/100 años-paciente [HR 1.51, 95% CI 0.99-2.31]). No se observaron diferencias significativas en la tasa de efectos adversos infecciosos ni gastrointestinales entre ambos grupos.

 

Punto de vista:

Los resultados de los estudios realizados para el análisis del tratamiento dirigido a la inhibición de las vías inflamatorias han sido poco concluyentes, algunos con resultados favorables y otros con resultados desalentadores. CANTOS⁹ analizó la administración de canakinumab (Anticuerpo monoclonal contra interleucina 1β) en pacientes con historia de IAM, demostrando disminución de eventos cardiovasculares a expensas de mayor incidencia de neutropenia y muertes por sepsis (p= 0.02). CIRT¹⁰ evaluó el uso de metrotexate con resultados no favorables para la reducción de desenlaces cardiovasculares ni disminución de citocinas, con una tasa importante de efectos adversos.

Contrario a los estudios mencionados, los estudios realizados con colchicina sugieren resultados favorables para síndromes coronarios agudos y síndromes coronarios crónicos. LoDo-Co2 mostró una reducción de IAM y necesidad de revascularización coronaria, primordialmente sujetos con HAS, sin DM, antecedente de SICA y revascularización coronaria, en tratamiento con antiagregantes plaquetarios y estatinas. En este estudio dos cosas importantes deben tomarse en cuenta: 15% de los pacientes no fueron aleatorizados debidos a efectos adversos en la etapa inicial y en el brazo de tratamiento con colchicina se observo una elevación en la mortalidad de origen no cardiovascular sin aparentes causas infecciosas, por lo que se deberá determinar la etiología en estudios subsecuentes. No se demostró una reducción en la tasa de muerte cardiovascular de manera individual.

 

Conclusión y comentario de experto:

En la actualidad uno de los pilares en el tratamiento de la enfermedad ateroesclerótica es la modificación de las vías de inflamación. Los resultados de LoDoCo2 demostraron consistentemente la eficacia y seguridad de colchicina, en prevención secundaria de síndromes coronarios crónicos. Sin embargo, no se logra explicar la relación de causalidad del beneficio clínico y el microambiente inflamatorio endotelial (perfil de lípidos y/o reactantes inflamatorios), además de una mayor tasa de muerte no cardiovascular en el brazo de colchicina. LoDoCo2 aporta sustento clínico para el uso de colchicina como terapia medica estándar en enfermedad ateroesclerótica.

Referencias:

1.- Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation. 2002

2.- Wang J, Bennet M. Aging and atherosclerosis. Circ Res. 2012;111:245-259

3.- Ridker PM. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N. Engl J Med. 2000 Mar 23;342(12):836-43.

4.- Ridker P. Novel Risk Factor for systemic atherosclerosis. JAMA, 2001.285;19.

5.- Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation. 2002

6.- Dalbet N, Lauterio T, Wolfe H. Mechanism of Action of Colchicine in the Treatment of Gout. Clinical Therapeutics/Volume ], Number ], 2014

7.- Nidorf SM, et al. Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease. Journal of the American College of Cardiology. 2013. 61(4):404-410.

8.- Tardif J, et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction. The New England Journal of Medicine. 2019.

9.- Ridker PM, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease" The New England Journal of Medicine. 2017. 377(12):1119-1131.

10.- Ridker PM, et al. Low-dose methotrexate for the prevention of atherosclerotic events. The New England Journal of Medicine. 2018-11-10:1-11.