Resumen por Alejandro Sierra R3 de Cardiología en el Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardiaca más prevalente en el mundo y ésta se asocia a altas incidencias de eventos tromboembólicos. Actualmente se recomienda la anticoagulación de los pacientes con FA con anticoagulantes orales directos (DOACs) sobre antagonistas de la vitamina K (VKA) debido a su superioridad en eficacia y seguridad.

El asundexian es un anticoagulante oral directo nuevo, que inhibe de manera potente el factor XIa (fXIa) de la coagulación. El factor XI de la coagulación es activado por el factor XIIa y tiene un papel clave en la fase de amplificación en la cascada de coagulación como parte de un sistema de retroalimentación positivo. Se cree que el fXIa contribuye de manera importante a la progresión del coagulo, la cual puede conducir a la oclusión de un vaso sanguíneo y trombosis. A diferencia de del factor IX y el factor VIII, el fXIa tiene un efecto mínimo en la consolidación del coagulo durante la hemostasia por lo que es probable que la inhibición del fXIa con asundexian pueda prevenir los eventos tromboembólicos al igual que los otros DOACs pero con una menor tasa de sangrado.

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El ensayo PACIFIC-AF fue un ensayo multicéntrico de fase 2, aleatorizado, doble ciego cuyo objetivo fue determinar la dosis óptima de asundexian y evaluar si el tratamiento con éste nuevo fármaco produce menores tasas de sangrado que el tratamiento con apixaban en pacientes con FA. Se comparó una dosis de 20 mg o de 50 mg al día vs apixaban 5 mg cada 12 horas en pacientes de 45 años o más, con FA, un puntaje de CHA2-DS2-VASc de 2 o más si eran hombres o 3 o más si eran mujeres y con alto riesgo de sangrado. Éste estudio fue realizado en 93 centros en múltiples países europeos, en Canadá y Japón. Los participantes fueron aleatorizados 1:1:1. El desenlace primario fue un compuesto de sangrado mayor o sangrado no -mayor clínicamente relevante de acuerdo con los criterios de la International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

753 pacientes fueron incluidos en el análisis y aleatorizados a los distintos grupos de tratamiento entre enero 2020 y junio 2021. Durante el seguimiento, se encontró que 20 mg de asundexian cada 24 horas produce una inhibición del 81% del fXIa con la concentración media en sangre y del 90% con la concentración máxima en sangre. La dosis de 50 mg cada 24 horas produjo una inhibición del 92% y 94% del fXIa en la concentración mínima y máxima.

La proporción de incidencia del desenlace primario en el brazo de asundexian vs el brazo de apixaban fue de 0.50 (IC 0.14-1.68) para la dosis de 20 mg, 0.16 (IC 0.01-0.99) para la dosis de 50 mg de asundexian al día. También se observó que la tasa de eventos adversos fue similar en los 3 grupos de tratamiento, teniendo 118 eventos adversos para asundexian con dosis de 20 mg, 120 eventos adversos para asundexian 50 mg y 122 eventos adversos para apixaban. Lo anterior determina que ambas dosis de asundexian producen una menor tasa de sangrado al compararlas con la dosis estándar de apixaban sin una mayor tasa de eventos adversos relacionados al fármaco.

Este estudio produjo 3 interesantes y principales hallazgos. El primero es que ambas dosis de asundexian (20 mg y 50 mg) producen una inhibición similar del fXIa. Segundo, que el tratamiento con asundexian resulta en una menor tasa de sangrado que al compararlo con apixaban. Tercero, que el asundexian es tan bien tolerado como el apixaban ya que las cifras de eventos adversos reportados en el estudio fueron similares para los tres brazos de tratamiento.

Como conclusiones, estos hallazgos apoyan que el fXIa es un buen blanco terapéutico seguro, cuyos resultados clínicos deberán ser evaluados en estudios fase 3.

Referencias:

Piccini, Jonathan P, et al. “Safety of the Oral Factor Xia Inhibitor Asundexian Compared with Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation (Pacific-AF): A Multicentre, Randomised, Double-Blind, Double-Dummy, Dose-Finding Phase 2 Study.” The Lancet, 2022, https://doi.org/10.1016/s0140- 736(22)00456-1.