APOLLO TRIAL: Magnitude and Duration of Effects of a Short-Interfering RNA Targeting Lipoprotein: A placebo-controlled Double-Blind Dose-Ranging Trial Resultados del ensayo clínico aleatorizado APOLLO: Magnitud y duración de los efectos de una lipoproteína dirigida a ARN pequeños de interferencia, un ensayo de rango de dosis, doble ciego, controlado con placebo.

Montserrat Villalobos

Steven E. Nissen, MD; M Kathy Wolski, MPH; Craig Balog, BS, et al.

 

Introducción

La lipoproteína A ha sido reconocida como un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular aterotrombótica. Se ha demostrado una relación causal entre las concentraciones plasmáticas de la misma y el riesgo de infarto, evento vascular cerebral, enfermedad arterial periférica y muerte cardiovascular. También han sido relacionados niveles más altos de lipoproteína A con calcificación de la válvula aórtica con desarrollo y progresión de estenosis aórtica. Hasta ahora, no existen fármacos aprobados para su tratamiento.

En este estudio, el objetivo fue evaluar los eventos adversos y la tolerabilidad de un ARN de interferencia llamado SLN360, molécula dirigida al ARN mensajero de LPA, que reduce las concentraciones plasmáticas de lipoproteína A.

 

Métodos

Estudio fase 1 de SLN360, realizado en 5 centros de investigación clínica en EU, Reino Unido y Australia. Se incluyeron sujetos >18 años que tuvieran concentraciones plasmáticas de Lp(a) de >150 nmol/L, sin enfermedad cardiovascular clínicamente manifiesta conocida.

Fueron aleatorizados para recibir placebo o diferentes dosis de la molécula, como dosis única vía subcutánea de: 30, mg, 100mg, 300 mg o 600 mg.

El objetivo primario fue la evaluación de la seguridad y la tolerabilidad y entre los objetivos secundarios se incluyeron cambios en las concentraciones plasmáticas de Lp(a) hasta un seguimiento de 150 días.

 

Resultados

Se incluyeron un total de 32 sujetos: 8 recibieron placebo y 24 recibieron SLN360 a diferentes dosis: 6 pacientes por dosis de 30mg, 100 mg, 300 mg y 600 mg. La edad media de los pacientes fue 50 años, el 53% fueron mujeres y los 32 (100 %) completaron el estudio. Un participante experimentó 2 episodios de eventos adversos graves que se consideraron no relacionados con el fármaco (colecistitis y cefalea posterior a administración de vacuna anti-Sars-Cov-2).

Las concentraciones basales de Lp(a) fueron: 238 nmol/L en el grupo placebo; 171 nmol/L en 30 mg, 217 nmol/L en 100 mg, 285 nmol/L en 300 mg, y 231 nmol/L en 600 mg.

El cambio en porcentaje de concentraciones de Lp(a) fue: placebo -10%, 30 mg SLN360 -46%, 100 mg -86%, 300 mg -96% y 600 mg -98% comparado con la concentración basal.

La duración de la reducción de Lpa dependió de la dosis y peristió, por lo menos, 150 días depués de la administarción.

 

Conclusiones

En este estudio APOLLO de fase 1 de 32 participantes con niveles elevados de Lp(a) y sin enfermedad cardiovascular conocida, la molécula RNA de interferencia SLN360 fue bien tolerada y se observó una reducción de las concentraciones plasmáticas de Lp(a) dosis-dependiente.

 

Comentario:

Es importante reconocer que los resultados mostraron que los participantes que recibieron 300 mg y 600 mg de SLN360 tuvieron una reducción máxima del 96 % y el 98 % en los niveles de lipoproteína(a), respectivamente, y una reducción del 71 % y el 81 % a los cinco meses en comparación con el valor inicial, es decir, se mantuvo de forma muy importante el efecto del fármaco. Estas dosis, las dos más altas, también redujeron el colesterol LDL entre un 20% y un 25%. La magnitud y duración del efecto fue tal, que se decidió ampliar el estudio y se dará seguimiento a 1 año en estos mismo pacientes, y lo que sigue es el ensayo fase 2. Así que, esperaremos dichos resultados pero, hasta ahora, son muy prometedores.

 

 

Referencias:

- Burgess S, et al; European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition–Cardiovascular Disease Consortium. Association of LPA variants with risk of coronary disease and the implications for lipoprotein(a)-lowering therapies: a mendelian randomization analysis. JAMA Cardiol. 2018;3(7):619-627.

- Tsimikas S, et al; AKCEA-APO(a)-LRx Study Investigators. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2020;382(3):244-255.