La obesidad se ha convertido en la principal causa de enfermedades cardiovasculares en el mundo y en México. Por lo tanto, una mejor comprensión del mecanismo por el cual la obesidad contribuye a la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares es esencial para el tratamiento de estas anomalías.

La leptina fue descubierta en 1994, es una hormona de 16 kDa que regula el apetito a nivel del sistema nervioso central (SNC). Su descubrimiento revolucionó nuestra comprensión del papel del tejido adiposo, que resultó ser no solamente un almacén de triglicéridos como fuentes de energía, pero todo un órgano endocrino productor de numerosos mediadores activos que regulan procesos locales y sistémicos. Poco después de su descubrimiento, se demostró que la concentración de la leptina aumenta en los sujetos con mayor acumulación de tejido adiposo y con resistencia del hipotálamo a su efecto anorexígeno. Además la leptina, a concentraciones suprafisiológicas, ejerce una serie de efectos potencialmente nocivos para la salud cardiovascular, como la hipertrofia miocárdica, la estimulación de la proliferación de células musculares lisas, la agregación plaquetaria, el estrés oxidante, la inducción de respuesta inflamatoria etc. [1]. Por lo tanto la hiperleptinemia crónica es considerada como un factor importante en el desarrollo de las patologías cardiovasculares en pacientes obesos. Sin embargo recientemente se ha propuesto un efecto dual (positivo y negativo) de la leptina y su receptor sobre las enfermedades cardiovasculares en pacientes obesos [2]. Por ejemplo sus efectos sobre la activación de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y la vasodilatación de las arterias coronarias, sobre la activación de las células precursoras endoteliales y la reducción de la acumulación de lípidos están asociados con un pronóstico positivo de salud cardiovascular [3]. La leptina interactúa con su receptor LepR, que se expresa simultáneamente en el tejido adiposo, el corazón, el músculo, el pulmón, el intestino delgado y el hígado, así como en el SNC, en particular en el hipotálamo [2]. LepR es un receptor de citoquinas de tipo I, a partir del cual se generan seis subtipos de LepRa a LepRf. La señalización de la leptina se basa en la autofosforilación del LepRb, que desencadena las vías de señalización que implican la activación de janus cinasa (JAK2), del transductor de señales y activador de la transcripción (STAT3), el sustrato del receptor de insulina (IRS)/ fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K), y proteína cinasa activada por monofosfato de 5'-adenosina (AMPK) que están implicada en la sensibilidad a la insulina y el catabolismo de lípidos al nivel mitocondrial (Fig. 2). Mientras la activación de la via de STAT3 está relacionada con la resistencia a la leptina.

Los modelos animales de obesidad; con mutación del gen de obesidad (ratón ob/ob) y mutantes del LepR (raton db/db), y el modelo de rata Zucker fa/fa donde es común observar insuficiencia cardiaca, sugieren que la leptina está relacionada con enfermedades cardiovasculares. En efecto existen estudios que concluyen que la leptina causa hipertrofia cardiaca; como también existen estudios que muestran efectos protectores de la leptina sobre la hipertrofia cardiaca [4]. Sin embargo, no está claro si la hipertrofia cardiaca en la obesidad esta inducida por la leptina o por la resistencia a los efectos cardioprotectores de la leptina. Para comprender mejor las vías moleculares que controlan la leptina y su señalización, varios factores influyentes requieren consideración como la resistencia a la leptina; el estado nutricional del paciente; la edad y el sexo etc. En un modelo de obesidad inducido por una dieta alta en azucar, la proliferación de las células del musculo liso es sensible a las especies reactivas del oxígeno [5]. Además, estas células musculares lisas son parcialmente resistentes a la leptina por un mecanismo que implica una aumento en la fosforilación de STAT3 que induce la expresión de moléculas que inhiben la señalización de la leptina tales como SOCS y PTP1B (Figura 1) y que impide probablemente el efecto protector de la leptina [6]

Recientemente también se ha descrito que la leptina induce autofagia en los cardiomiocitos de una manera dependiente de las especies reactivas del oxígeno (ERO) y de la AMPK y que la autofagia contribuye a la disfunción contráctil cardiaca en condiciones de hiperleptinemia sugiriendo un nuevo mecanismo para el efecto adverso de la leptina sobre el sistema cardiovascular y abren la posibilidad de buscar nuevos blancos terapéuticas.

Para unos enfoques terapéuticos seguros y eficaces para tratar la obesidad, actualmente se investigan propuestas para el uso de antagonistas sintéticos de la leptina. Estos antagonistas son agentes prometedores para combatir los efectos adversos de la leptina sobre la función cardiovascular.

Esta editorial proporcione al lector una visión general, aunque no exhaustiva, de la relación entre la leptina y los trastornos cardiovasculares. No cabe duda de que nuevas investigaciones en este campo profundizarán nuestra comprensión del tema y, con suerte, mejorarán la terapia en el futuro.

Referencias:

1. López-Acosta, O., Ruiz-Ramírez, A., Barrios-Maya, M.Á., Alarcon-Aguilar, J., Alarcon-Enos, J., Céspedes Acuña, C.L., El-Hafidi, M. (2023). Lipotoxicity, glucotoxicity and some strategies to protect vascular smooth muscle cell against proliferative phenotype in metabolic syndrome. Food Chem Toxicol., 172, 113546. doi.org/10.1016/j.fct.2022.113546

2. Kang, 2. Kang, K.W., Ok, M., Lee, S.K. (2020). Leptin as a Key between Obesity and Cardiovascular Disease.Journal of obesity & metabolic syndrome,29(4), 248–259. doi.org/10.7570/jomes20120

3. Wolk, R., Bertolet, M., Singh, P., Brooks, M.M., Pratley, R.E., Frye, R.L., Mooradian, A.D., Rutter, M.K., Calvin, A.D., Chaitman, B.R., Somers, V.K., BARI 2D Study Group (2016). Prognostic Value of Adipokines in Predicting Cardiovascular Outcome: Explaining the Obesity Paradox. Mayo Clin Proc. 91(7), 858–866. doi.org/10.1016/j.mayocp.2016.03.020.

4. Leifheit-Nestler, M., Wagner, N.M., Gogiraju, R., Didié, M., Konstantinides, S., Hasenfuss, G., Schäfer, K. (2013). Importance of leptin signaling and signal transducer and activator of transcription-3 activation in mediating the cardiac hypertrophy associated with obesity. J Transl Med, 11, 170. doi.org/10.1186/1479-5876-11-170.

5. López-Acosta, O., de Los Angeles Fortis-Barrera, M., Barrios-Maya, M.A., Ramírez, A.R., Aguilar, F.J.A., El-Hafidi, M. (2018). Reactive Oxygen Species from NADPH Oxidase and Mitochondria Participate in the Proliferation of Aortic Smooth Muscle Cells from a Model of Metabolic Syndrome. Oxid Med Cell Longev, 2018, 5835072. doi.org/10.1155/2018/5835072).

6. López-Acosta, O., Cristóbal-García, M., Cardoso-Saldaña, G., Carvajal-Aguilera, K., El-Hafidi, M. (2023). Smooth Muscle Cells from a Rat Model of Obesity and Hyperleptinemia Are Partially Resistant to Leptin-Induced Reactive Oxygen Species Generation. Antioxidants (Basel, Switzerland), 12(3), 728. doi.org/10.3390/antiox12030728.